Vananemisega seotud tüümuse ealised muutused ning vajadus vaktsineerimise järele

Immuunsüsteem jaotatakse kaasasündinuks ja omandatuks. Kaasasündinud immuunsüsteem on organismi võimekus olla pidevalt valmis ning kasutada ühetaolist kaitsereaktsiooni samatüübiliste mikroorganismide vastu blokeerides nende sisenemist organismi või eliminatsiooni teel kasutades selleks komplemendisüsteemi.

Omandatud immuunsüsteemi reaktsioonid leiavad aset kudedes ning see tekib infektsiooni läbipõdemise või vaktsineerimise järel. Omandatud immuunsus on peamine viraalsete nakkuste tõrjesüsteem (1), omades nii immunoloogilist mälu kui ka kõrget spetsiifilisust.

Omandatud immuunsus jaguneb kaheks: humoraalne immuunsus, mida vahendavad antikehad ning mälu B-rakud, ja rakuline immuunsus abistaja CD4+ ja tsütotoksiliste CD8+ T-rakkude kujul.(2) Peamised omandatud immuunsüsteemi reaktsioonid leiavad aset lümfisüsteemi primaarses osas, kus toimub lümfotsüütide tootmine luuüdi ja tüümuse e harknäärme poolt.

Harknäärmes, mis asetseb anterioorselt mediastiinumis, arenevad ja valmivad T-rakud, mille ülesandeks on tagada kaitse rakusiseste infektsioonide nt gripi ja COVID-19 vastu.

Harknääre areneb embrüogeneesi ajal ning selle tähtsus hakkab vähenema murdeeas. Vananedes elundi mõõtmed kahanevad ning koos koe vähenemisega toimuvad nii struktuurilised muutused, kui ka funktsionaalsed ja molekulaartasandi muutused. Tüümuses esinevate T-rakkude eellasrakkude ehk tümotsüütide arvukus väheneb vanusega nii koore kui ka säsi alas. (3) Tüümuse koe asendumine rasvkoega, põhjustab naiivsete CD4+ T-rakkude tootmise vähenemist, olemasolevate T-rakkude madalat koordineeritust ja proinflammatoorsete tsütokiinide tõusu. (3) Uuringute kohaselt langeb juba alates 40-eluaastast olulisel määral toimivate T-rakkude hulk. (4) Kuigi harknäärme immunoloogilise funktsiooni avastas 20.sajandi keskel Jaques Miller (5), pole organi taandarengu kõiki mehhanisme ning põhjuseid senini teada.

Immuunsüsteemi nõrgenedes sagenevad infektsioonid, suureneb raske haiguskulu ja tüsistuse sh letaalsete esinemise risk.

Kuna tüümuse degeneratsioon algab juba varakult, aga inimese eluiga on viimastel aastakümnetel oluliselt pikenenud, on muutunud oluliseks teema, kuidas kaitsta infektsioonide eest vähenenud immuunsüsteemi aktiivsuse tõttu haavatavaid inimesi. Eriti aktuaalseks probleemiks on SARS-CoV-2 pandeemia ajal olnud immuunkaitse tagamine langenud immuunsüsteemi aktiivsusega isikutele COVID-19 ja gripi raske haigestumise vastu. (6)

Immuunsüsteemi vaates on viirushaiguse ennetamine lihtsam, kui käigus oleva infektsiooni kupeerimine.

Hea omandatud immuunvastus põhineb B- ja T-rakkude koostööl. Seetõttu tagavad parima immuunvastuse need vaktsiinid, mis kutsuvad esile koordineeritud omandatud immuunvastuse, põhjustades spetsiifiliste viirusvastaste CD4+ ja CD8+ rakkude ja neutraliseerivate antikehade tootmise. (7)

Selle eesmärgi saavutamiseks on aja jooksul täiustatud vaktsiinide koostist, suurendatud vaktsiinides olevat antigeeni sisaldust ja teatud vaktsiinide puhul soovitatud korduvaid tõhustusdoose, et ületada ealisest immuunsüsteemi amortisatsioonist tingitud probleemid.

Vaktsiinide koostise täiustamise parimaks näiteks on varasemalt Streptococccus pneumoniae, Haemophilus influenzae b ja Neisseria meningitidise infektsiooni ennetuseks kasutusel olnud polüsahhariidvaktsiinide konjugeerimine. Polüsahhariidvaktsiinid ei indutseerinud T-rakulist immuunvastust, mistõttu immunogeensuse suurendamiseks ja vaktsiinide tomimiseks alla 2-aastastel lastel oli vajalik vaktsiinides olev polüsahhariidantigeen ühendada valguga, mille tulemusena vaktsiin kutsub esile lisaks B-mälurakkudele ka T-rakkudest sõltuva immuunvastuse, tagades pikemaajalise kaitse. (8) Näiteks pneumokoki 23-valentse polüsahhariidvaktsiini otsene efektiivsus invasiivse pneumokoki infektsiooni vastu vanematel inimestel on 28,5%, pneumokoki konjugeeritud polüsahhariidvaktsiini efektiivsus aga 75%. (9, 10) Lisaks on konjugeeritud vaktsiinide eeliseks ninaneelu kandluse elimineerimine.

Gripivaktsiini puhul on mitmetes riikides soovituslik 65-aastastel ning vanematel isikutel kasutada vaktsiini kõrgemas doosis, mis tagab märgatavalt kõrgema antikeha reaktsiooni ja seetõttu parema kaitse gripi vastu kui sama gripivaktsiini kasutamine tavaannuses. Võrreldes standarddoosiga,15μg inaktiveeritud vaktsiinide puhul, on üle 65-aastaste soovituslik doos 4 korda suurem. (11) Uuringute põhjal on näidatud, et kõrgemas doosis annustamise korral oleks võimalik eakatel ennetada ligikaudu veerand gripi läbimurde juhtumitest. (12) Mitmed riigid (USA, Kanada, Saksamaa) on käesolevaks 2022/23 gripihooajaks andnud välja ametliku soovituse kasutada eakatel kõrges annuses neljavalentset gripivaktsiini (11,13, 14). Hetkel Eestis kõrges doosis gripivaktsiin veel saadaval ei ole, mistõttu kehtib soovitus vaktsineerida kõiki isikuid iga-aastasel gripihooaja alguses standardannuses neljavalentse gripivaktsiiniga.

Immunvastuse kauemaks püsimiseks on teatud vaktsiinide korral näidustatud korduvate tõhustusdooside kasutamine. Eakatel ja riskigrupi patsientidel on antud soovitus näidanud olulist kasu SARS-CoV-2 pandeemia ajal. Kui Omicroni puhul on sage reinfektsiooni võimalus, siis on näidatud, et kolmekordselt vaktsineeritud isikutel esineb kaitse raskekujuliste infektsioonide vastu. (15) Samuti on teada, et vähemalt 4-kuulise vahega teostatud 4 tõhustusdoosi puhul langeb nii nakatumis kui raskekujulise infektsiooni risk veelgi, olles vastvalt 3,9 (3 tõhustusdoosi) ja 1,5 (4 tõhustusdoosi) raske kujulise COVID-19 juhtumit 100 000 inimese kohta. (16)

Immuunsüsteemi aktiivsus väheneb vanusega, mistõttu tuleb teadlikult mõelda, kuidas tõsta immuunvastust alates 40-eluaastast, kus T-rakkude efektiivsus ning arvukus märgatavalt muutub.

Vanuse tõusuga on soovitatav kasutada vastavalt juhistele vaktsiine, mis kutsuvad esile nii antikehadega kui ka T-rakkudega seotud viirusvastaseid reaktsioone, mis võib tähendada konjugeeritud vaktsiinide kasutamist, kõrgemas doosis vaktsiine või korduvaid tõhustusdoose, mis võimaldavad tagada infektsiooniga kokkupuutel kaitse raske haigestumise eest.

1.Sette and Crotty, Adaptive immunity to SARS-CoV-2 and COVID-19, Cell (2021), https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.007

2.Wherry EJ, Barouch DH. T cell immunity to COVID-19 vaccines. Science. 2022;377(6608):821-822. doi:10.1126/science.add2897

3.Aw D, Palmer DB. The origin and implication of thymic involution. Aging Dis. 2011 Oct;2(5):437-43. Epub 2011 Oct 28. PMID: 22396892; PMCID: PMC3295077.

4.Thome JJ, Grinshpun B, Kumar BV, et al. Longterm maintenance of human naive T cells through in situ homeostasis in lymphoid tissue sites. Sci Immunol. 2016;1(6):eaah6506. doi:10.1126/sciimmunol.aah6506

5.Miller, 1961. J.F.A.P. Miller. Immunological function of the thymus. Lancet, 2 (1961), pp. 748-749

6.Haynes L, Swain SL. Why aging T cells fail: implications for vaccination. Immunity. 2006 Jun;24(6):663-666. doi: 10.1016/j.immuni.2006.06.003. PMID: 16782020; PMCID: PMC7129126.

7.Rydyznski Moderbacher et al., 2020, Cell 183, 996–1012 November 12, 2020 ª 2020 The Author(s). Published by Elsevier Inc. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.038

8.Kobayashi M, Farrar JL, Gierke R, et al. Use of 15-Valent Pneumococcal Conjugate Vaccine and 20-Valent Pneumococcal Conjugate Vaccine Among U.S. Adults: Updated Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices — United States, 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022;71:109–117. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7104a1

9.Kim JH, Chun BC, Song JY, Kim HY, Bae IG, Kim DM, Choi YH, Jun YH, Choi WS, Kang SH, Kwon HH, Jeong HW, Kee SY, Hur J, Chung JW, Yoon YK, Sohn JW, Yang KS, Kim MJ. Direct effectiveness of pneumococcal polysaccharide vaccine against invasive pneumococcal disease and non-bacteremic pneumococcal pneumonia in elderly population in the era of pneumococcal conjugate vaccine: A case-control study. Vaccine. 2019 May 9;37(21):2797-2804. doi: 10.1016/j.vaccine.2019.04.017. Epub 2019 Apr 17. PMID: 31005428.

10.Bonten MJ, Huijts SM, Bolkenbaas M, et al. Polysaccharide conjugate vaccine against pneumococcal pneumonia in adults. N Engl J Med. 2015;372(12):1114-1125. doi:10.1056/NEJMoa1408544

11.Grohskopf LA, Blanton LH, Ferdinands JM, et al. Prevention and Control of Seasonal Influenza with Vaccines: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices — United States, 2022–23 Influenza Season. MMWR Recomm Rep 2022;71(No. RR-1):1–28. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.rr7101a1

12.DiazGranados CA, Dunning AJ, Kimmel M, et al. Efficacy of high-dose versus standard-dose influenza vaccine in older adults. N Engl J Med. 2014;371(7):635-645. doi:10.1056/NEJMoa1315727

13.Advisory Committee Statement: Canadian Immunization Guide Chapter on Influenza and National Advisory Committee on Immunization (NACI) Statement on Seasonal Influenza Vaccine for 2022–2023. https://www.canada.ca/en/public-health/services/publications/vaccines-immunization/canadian-immunization-guide-statement-seasonal-influenza-vaccine-2022-2023.html

14.Ständige Impfkommission: Empfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) beim Robert Koch-Institut 2022 Epid Bull 2022;4:3- 67 | DOI 10.25646/9285.3. Page 11.

15.Reynolds CJ, Pade C, Gibbons JM, et al. Immune boosting by B.1.1.529 (Omicron) depends on previous SARS-CoV-2 exposure. Science. 2022;377(6603):eabq1841. doi:10.1126/science.abq1841

16.Bar-On YM, Goldberg Y, Mandel M, Bodenheimer O, Amir O, Freedman L, Alroy-Preis S, Ash N, Huppert A, Milo R. Protection by a Fourth Dose of BNT162b2 against Omicron in Israel. N Engl J Med. 2022 May 5;386(18):1712-1720. doi: 10.1056/NEJMoa2201570. Epub 2022 Apr 5. PMID: 35381126; PMCID: PMC9006780