Bioloogiline ravi – raskelt haigele vahel ainus abi

Küsimustele vastasid ravimiameti peadirektori asetäitja Katrin Kiisk ning bioloogiliste preparaatide osakonna spetsialistid Siim Suutre ja Pille Säälik.

Mitmel bioloogilisel ravimil või biosimilaril tänase seisuga Eestis müügiluba on?

Praegu on maailmas igapäevakasutuses üle paarisaja bioloogilise ravimi. Nii bioloogilised kui sarnased bioloogilised ravimid (biosimilarid) on suures osas Euroopa Komisjoni müügiloaga ravimid. Väljavõtet üksnes bioloogilise ravimi määratlusega ravimite arvu kohta Euroopa Ravimiameti koduleht ei võimalda teha ja seetõttu ei oska me Euroopa Komisjoni müügiloaga bioloogiliste ravimite täpset arvu öelda.

Sarnased bioloogilised ravimid on näiteks leitavad Euroopa Ravimiameti kodulehelt, müügiluba omab neist 45.

Millised on Eestis enim kasutatud bioloogised ravimid ja biosimilarid?

Ravimiamet on maikuus koostanud nimekirja, mis keskendus eeskätt reumatoidartriidi, psoriaasi ja kasvajate ravis kasutatavatele müügiloaga bioloogilistele ravimitele, millest mitmed on ka haigekassa poolt rahastatavad (https://www.riigiteataja.ee/akt/121032018005).

Toome selle toimeainepõhise nimekirja uuesti välja, koos viidatava ravimi kaubanime ja biosimilaride kaubanimega (kui neid on). Lisaks ka ravimi toimeaine päritolu ja peamise näidustuse. Võrreldes maikuuga on lisandunud mõned biosimilarid (kursiivis).

- Adalimumab (Humira, monoklonaalne antikeha) – reumatoidartriit  ja psoriaas. Toimeainele on olemas tsentraalse müügiloaga biosimilarid Amgevita, Cyltezo ja Imraldi; 

- Tsertolizumabpegool (Cimzia, antikeha fragment) – reumatoidartriit;

- Etanertsept (Enbrel, rekombinantne valk) – reumatoidartriit  ja naastuline psoriaas. tsentraalset müügiluba omavad biosimilarid Benepali, Erlezi, Lifmior;

- Infliksimab (Remicade, monoklonaalne antikeha) – reumatoidartriit  ja psoriaas, tsentraalset müügiluba omavad biosomilarid Flixabi, Inflectra, Remsima, Zessly;

- Anakinra – (Kineret, rekombinantne valk) – reumatoidartriit  

- Rituksimab (Mabthera, monoklonaalne antikeha) – reumatoidartriit. Toimeainele on olemas tsentraalse müügiloaga biosimilarid (Blitzima, Ritemvia, Rituzena, Rixathon, Riximyo, Truxima);

- Abatatsept (Orencia, rekombinantne liitvalk) – reumatoidartriit

- Golimumab (Simponi, monoklonaalne antikeha) – reumatoidartriit 

- Sekukinumab (Cosentyx, monoklonaalne antikeha) – psoriaas 

- Brodalumab (Kyntheum, monoklonaalne antikeha) – psoriaas

- Iksekizumab (Taltz, monoklonaalne antikeha) – naastuline psoriaas

- Guselkumab (Tremfya, monoklonaalne antikeha) – naastuline psoriaas

* Onkoloogia - mitmeid haigekassa poolt kompenseeritud bioloogilisi ravimeid, mis on oma olemuselt antikehad, kasutatakse erinevate kasvajate ravis ja enamasti kombineerituna keemiaravimitega.

- Bevatsizumab (Avastin, uute veresoonte arengut takistav monoklonaalne antikeha) – kolorektaalkasvaja, kopsu-, munasarja, - ja neerukasvajad. Toimeainele on olemas tsentraalse müügiloaga biosimilar Mvasi;

- Trastuzumab (Herceptin, monoklonaalne antikeha, blokeerib rakkude kasvu soodustava EGF retseptori) – rinnakasvaja, mao- ja söögitorukasvaja. Toimeainele trastuzumab on olemas tsentraalse müügiloaga biosimilarid Herzuma, Ontruzant, Kanjinti;

- Pertuzumab (Perjeta, monoklonaalne antikeha) – blokeerib rakkude kasvu soodustava EGF retseptori – rinnakasvaja;

- Trastuzumabemtansiin (Kadcyla, monoklonaalse antikeha ja keemiaravimi konjugaat) – rinnakasvaja;  

- Nivolumab (Opdivo) ja Pembrolizumab (Keytruda) – (rakkude vahelisi nn immunoloogilisi kontrollpunktiühendusi PD-L1 ja PD-1 blokeerivad monoklonaalsed antikehad) – neerukasvajad, kaugelearenenud melanoom;

- Tsetuksimab (Erbitux, rakkude kasvu soodustavat EGF retseptorit blokeeriv monoklonaalne antikeha) – pea- ja kaelakasvajad.

* Samuti on haigekassa poolt rahastatud mitmed bioloogilist päritolu ravimid (enamasti rekombinantsed valgud), mille meditsiinilised näidustused on väga erinevad:

- Granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit kasutatakse nt mõnede pahaloomuliste kasvajate ravis vereloome aktiveerimiseks pärast keemiaravi, mille käigus on patsiendil tekkinud aneemia

- Koe-tüüpi plasminogeeni aktivaatorit kasutatakse isheemiatõve puhul trombide lagundajana.

- Mitmed hormonaalsed ravimid kasvajaravis: nt ravi somatostatiiniga neuroendokriinkasvajate puhul

- Omalizumab (Xolair, monoklonaalne antikeha) - seondub ja inhibeerib allergiat ja astmat põhjustavat immunoglobuliin E-d.

- Reslizumab (Cinqaero, monoklonaalne antikeha) – seondub ja blokeerib interleukiin 5 toimimise, näidustatud raske eosinofiilse astma korral.

Milline ravim neist viimati meil müügiloa sai? On mõni sel aastal veel lisandumas?

Euroopa Komisjoni otsusele eelneb müügiloa taotluse menetlemine Euroopa Ravimiametis (tsentraalne protseduur). See on kohustuslik biotehnoloogilistele jt kõrgtehnoloogilistele ravimitele, samuti uutele toimeainetele, mis on mõeldud nt HIV, kasvajate, diabeedi, neurodegeneratiivsete haiguste või harva esinevate haiguste raviks.

Euroopa Komisjoni poolt tsentraalse müügiloa saanud ravimeid võib müüa ka Eestis, kuid loa saamine ei tähenda, et ravimit kohe Eestisse tarnima hakatakse.

Euroopa ravimiameti aastaaruande kohaselt on sarnaste bioloogiliste ravimite müügiloa taotluste arv pidevalt kasvanud, olles 2017. aastal viimaste aastate suurim (17 taotlust). Seega on eeldusi, et käesoleval aastal lisandub veel müügiloaga bioloogilisi ravimeid.

Viimati on tsentraalse protseduuri käigus müügiloa saanud sarnased bioloogilised ravimid Kanjinti (trastuzumab) ja Zessly (infliksimab), kumbagi pole tänase seisuga veel Eestisse sisse veetud.

Mida peetakse bioloogiliste ravimite peamisteks eelisteks teiste seni kasutusel olevate ravimite ees?

Bioloogilised ravimid võivad aidata raskelt haigeid patsiente (nt neid, kellel on vähk), on mõningatel juhtudel ka ainsaks või viimaseks ravivõimaluseks. Ka vaktsiinid on bioloogilised ravimid ja need on üheks tõhusamaks nakkushaiguste ennetamise meetmeks.

Samuti on bioloogiliste ravimite n-ö uus põlvkond – uudsed ravimid – teinud võimalikuks mõne seni ravimatu geneetilise haiguse ravi ning on loota, et seda laadi ravimeid lähiaastatel lisandub.

On Eestis ka mõnel raku- või geeniteraapia ravimil müügiluba?

Viiel raku- ja geenitraapia ravimil on Euroopa Komisjoni müügiluba, st, et neid võib turustada ka Eestis. Müügiloa olemasolu ei tähenda, et need oleksid koheselt Eesti patsientidele kättesaadavad.

Selliste ravimite väljatöötamine võib olla väga kulukas ja aeganõudev, mis realiseerub ravimi hinnas, mistõttu riikide tervishoiusüsteemidel võib olla raske neid elanikkonnale võimaldada. Neid ravimeid pole siiani ka Eestisse sisse veetud.

Tegelikult on ka insuliin bioloogiline ravim või ei ole see 100% päriselt nii?

Jah, insuliin on bioloogiline ravim. Kui algselt eraldati insuliini valdavalt sigade pankreasest ehk kõhunäärmest, mille manustamisel tuli arvestada patsiendi tugevama immuunreaktsiooniga (sea insuliin on inimese insuliinist ehituselt mõnevõrra erinev ja organism reageerib sellele, tekitades immuunvastuse), siis nüüd toimub insuliini tootmine rekombinantsel teel: inimese insuliini toodab geenmuundatud bakter, kuid hoolimata sellest, et tootjaks on geenmuundatud organism, on tegu ikkagi elusorganismiga.

Kas on korrektne võrrelda biosimilare geneeriliste ravimitega, et biosimilarid on bioloogiliste ravimite suhtes nagu geneerilised ravimid originaalravimite suhtes? 

Sarnased bioloogilised ravimid on välja töötatud nii, et need on olemasolevate registreeritud  bioloogiliste ravimitega väga sarnased. Bioloogilised ravimid on ELis juba registreeritud ja kasutatavad ravimid ning neile viidatakse kui originaalravimitele. Pärast seda, kui originaalravimipatent ja selle ainuõigus aeguvad, lubatakse sarnane bioloogiline ravim turule tuua.

"Väga sarnased" tähendab seda, et sarnased bioloogilised ravimid ja originaalravimid on põhimõtteliselt samasugused, aga mitte identsed (erinevalt väikese molekulmassiga geneerilisest ravimist). Toimeaineks on selles küll sama aine, ent nendel ravimitel võib olla molekulide ja tootmise keerukusest tulenevaid väikseid erinevusi tingituna juba sellest, et molekulid on toodetud elusrakkude poolt. Teatud loomulik varieeruvus iseloomustab kõiki bioloogilisi ravimeid. Ka sama bioloogilise ravimi eri partiid võivad veidi erineda.

Sarnase bioloogilise ravimi kasutusele lubamiseks on tootjal vaja tõestada, et sellistel erinevustel puudub mõju ravimi toimele ja ohutusele. Seetõttu on sarnase bioloogilise ravimi müügiloa taotleja kohustatud korraldama hulga prekliinilisi ja kliinilisi uuringuid, mille peamine eesmärk on võrrelda uut ravimit ravimiga, mille kohta kogutud kliinilisele andmestikule uue ravimi kasutusloa taotlemisel viidatakse.

Kas viimase kolme aasta jooksul on Eestis mõne bioloogilise ravimi turustamine ka lõpetatud? On teile teada, miks? 

Eestis on müügiloahoidjate soovil lõpetatud kolmel viimasel aastal 12  bioloogilise ravimi müügiload. Müügiloa hoidjad ei ole täpsustanud müügiloa lõpetamise soovi tagamaid.

2018. aastal on Euroopa Ravimiamet andnud soovituse ühe Euroopa Komisjoni müügiloaga ravimi müügiloa peatamiseks ohutuskaalutlustel.

Täismahus artikkel bioloogilistest ravimitest 28. augusti Meditsiiniuudiste paberlehes.